[AF] Tratamiento con Estatinas y ezetemibe

[Nuria Homedes]

  Ezetemibe (Zetia, Vytorin): Se sigue cuestionando la seguridad de un medicamento de grandes  ventas
 Traducido por Boletín Fármacos de: Berenson A, For Widely Used Drug, Question of Usefulness Is Still Lingering, The New York Times, 1 de septiembre 2008.

 Cuando la FDA aprobó un nuevo hipocolesterolemiante en el 2002, lo hizo en base a los resultados de unos pocos ensayos clínicos que incluyeron a 3.900 pacientes. Ninguno de los pacientes había tomado el medicamento durante más de 12 semanas y los ensayos clínicos no presentaron ninguna evidencia de que hubiera reducido la frecuencia de infartos o la incidencia de enfermedad cardiovascular, que son los objetivos del tratamiento hipocolesterolemiante.

 La falta de evidencia no ha impedido que los médicos sigan escribiendo montones de recetas de este medicamento, ya sea en forma aislada como Zetia o como medicamento combinado, Vytorin. Con la ayuda de una fuerte campaña de promoción, el año pasado las ventas llegaron a ser de US$5.200 millones, lo que lo convirtió en uno de los medicamentos más vendidos. Más de tres millones de personas de alrededor del mundo consumen este medicamento todos los días.

 Sin embargo, no hay evidencia de que este medicamento alargue la vida de los pacientes o prevenga los infartos de miocardio. Los resultados de dos ensayos clínicos con Vytorin que se han dado a conocer este año no han sido favorables a Vytorin; lo que es peor, los científicos están estudiando si hay una relación entre estos medicamentos y el cáncer.

 En agosto, los investigadores informaron de que los pacientes que habían participado en tres ensayos clínicos y habían consumido Vytorin tuvieron una probabilidad el 40% superior de morir por cáncer que las personas que tomaron placebo u otro medicamento, pero el investigador principal dice que esto podría deberse al azar.

 Ahora, algunos cardiólogos dicen que hay tanta evidencia contra estos medicamentos que deberían dejar de venderse. Según el Dr Allen J. Taylor de Walter Reed Army Medical Center “las únicas personas que deberían consumir este medicamento son las que participan en ensayos clínicos” (Vytorin es una combinación de Zetia con una estatina; la estatina es un hipocolesterolemiante más antiguo y no se cuestiona su efectividad y seguridad).

 El 2 de septiembre, reflejando el nivel de interés de los médicos en Vyotrin y Zetia, el New England Joutnal of Medicine publicará dos artículos [a] y una editorial [b] sobre los ensayos clínicos que han ocasionado esta preocupación por su asociación con cáncer.

 Merck y Schering-Plough producen conjuntamente estos medicamentos y los defienden con fuerza. Estas compañías dicen que el ezetemibe, el nombre genérico de Zetia, demostró en los ensayos clínicos con animales que no tenía potencial carcinogénico y que esta asociación con el cáncer es consecuencia del azar. Algunos científicos independientes están de acuerdo con las compañías, dudan de que haya un vínculo con el cáncer y dicen que el ezetemibe es medicamentos valioso, independientemente de la marca bajo la cual se comercializa.

 Casi en lo único que hay acuerdo es que nadie puede tener certeza sobre la seguridad y los beneficios del ezetemibe sin tener más información, lo ideal sería un ensayo clínico con más de 10.000 personas y varios años de duración, lo suficientemente largo para demostrar que el medicamento contribuye a que los pacientes vivan más tiempo y previene los infartos de miocardio.

 Tanto los pacientes como los médicos tendrán que esperar algunos años para poder acceder a esta información. Merck y Schering recién empezaron el ensayo clínico en octubre 2005, tres años después de la aprobación de ezetimibe, y la fecha en que se terminará el ensayo se ha pospuesto varias veces. Las compañías estiman que no se concluirá hasta el 2012. Para entonces decenas de millones de personas habrán consumido ezetimibe.

 El Dr. Robert J Temple, director de la Oficina de políticas de Medicamentos del Centro para la Evaluación e Investigación de Medicamentos de la FDA dijo “no creo que tengamos la respuesta sobre Zetia.”

 La falta de información sobre el ezetimibe subraya un aspecto del sistema de aprobación de medicamentos que algunos pacientes sofisticados pueden desconocer. Muchos medicamentos se aprueban en base a resultados intermedios, como tener evidencia de que bajan los niveles de colesterol, más que porque reducen el riesgo de muerte o de enfermedad.

 Por ejemplo, un medicamento contra el cáncer puede aprobarse porque reduce el tamaño del tumor, no porque el productor haya demostrado que alarga la vida de los pacientes.

 Según los investigadores, a veces conviene utilizar indicadores intermedios. Cuando no hay ningún tratamiento disponible, la FDA puede aprobar un medicamento si los ensayos clínicos de corta duración han demostrado que el medicamento podría ser prometedor, con la esperanza de que los ensayos clínicos de más larga duración, donde se estudie el impacto en la mortalidad, también arrojen resultados positivos.

 Pero recientemente se ha descubierto que algunos medicamentos que se aprobaron en estas condiciones no son efectivos e incluso son peligrosos. En 1999, la FDA aprobó Arandia (rosiglitazona) porque disminuía los niveles de azúcar en sangre. Las ventas de Avandia y dos medicamentos relacionados alcanzaron los US$3.000 millones en el 2006. En el 2007, un análisis de 44 ensayos clínicos demostró que Avandia puede aumentar los infartos de miocardio. Desde entonces, las recetas de Avandia han disminuido mucho pero sigue comercializándose.

 Ezetimibe está en una situación parecida, se ha comprobado que disminuye las LDL, el colesterol malo, en un 15 a 20%. Décadas de investigación asocian los niveles más bajos de colesterol con una reducción en el riesgo de infartos. Hay pruebas de que las estatinas, incluyendo Lipitor (atorvastatina) y Crestor (rosuvastatina), reducen los infartos pero los mecanismos de funcionamiento de las estatinas y del ezetimibe son muy diferentes, nadie ha comprobado que el ezetimibe tenga los mismos beneficios que las estatinas.

 Según el Dr. Steve Nissen, jefe de cardiología en la Cleveland Clinic, “la FDA exigió demasiado poco cuando concedió la aprobación del medicamento…. Hubiera sido mejor si hubiera dicho ‘muéstranos que puedes ir más allá de reducir las LDL, muéstranos que es efectiva.’”

 Es más, cuando la FDA aprobó Zetia ya había varias estatinas en el mercado, con lo que había otras opciones para los pacientes. Por eso, según el Dr. Nissen, la decisión de la agencia de aprobar Zetia es todavía más desconcertante.

 El Dr. Temple dijo que la asociación entre los niveles de LDL y la enfermedad coronaria es tan fuerte que la agencia se sintió cómoda aprobando los medicamentos simplemente en base a que reducían los niveles de colesterol, dijo “aceptamos los niveles de LDL como una buena medida intermedia.”

 El fracaso hace casi dos años de un medicamento experimental de Pfizer, torcetrapib, atrajo la atención sobre el riesgo de utilizar medicamentos sin tener datos de largo plazo. Torcetrapib elevó los niveles de HDL, el colesterol bueno, y se sabe que reduce el riesgo de problemas cardíacos.

 Pero la FDA decidió no aprobar el torcetrapib sobre la base de sus efectos en las HDL. La agencia exigió que Pfizer primero hiciera un ensayo clínico con más pacientes. En diciembre 2006, el ensayo reveló que el torcetrapib aumentó el riesgo de muerte en un 60%, lo que forzó a Pfizer a discontinuar el desarrollo del medicamento.

 El Dr. Curt Furberg, epidemiólogo y experto en seguridad de medicamentos de la Universidad de Wake Forest, dijo que la FDA antes de aprobar un medicamento debe exigir que las compañías farmacéuticas hagan ensayos clínicos con un gran número de pacientes para comprobar si reducen los casos de enfermedad y muerte, excepto en los casos raros en que no hay alternativas.

 Las compañías farmacéuticas dicen que no hay que cambiar el sistema de aprobación. Para saber si un medicamento reduce los casos de enfermedad y muerte se necesita un ensayo clínico con un mínimo de 10.000 pacientes y al menos cuatro años de duración. Ken Johnson, vicepresidente de Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA) dijo que si se exigen ensayos clínicos más largos y más costosos disminuirá el interés en desarrollar medicamentos nuevos. Dijo que el sistema actual permite que los pacientes “puedan acceder rápidamente a los medicamentos que les pueden salvar la vida o mejorar las condiciones de vida.”

 La FDA está tomando una postura más exigente con los nuevos medicamentos para la diabetes y para el corazón. En abril la agencia negó el permiso de comercialización de un medicamento de Merck para elevar los niveles de colesterol porque no presentaron información de largo plazo. En julio, un comité asesor de la FDA recomendó, con 14 votos contra 2, que las compañías hicieran ensayos clínicos más largos con los nuevos antidiabéticos.

 Este requisito no aplica a los medicamentos que ya están comercializados. Por eso el ezetimibe sigue recetándose a pesar de que se haya cuestionado su efectividad y su papel en la génesis de cáncer.

 En enero, Merck y Schering anunciaron que Vytorin, una combinación de ezetimibe con simvastatina, había dado resultados negativos en un ensayo clínico que se realizó para demostrar que podía disminuir el crecimiento de la placa arterial y podría causar infartos de miocardio.

 Posteriormente, en julio, investigadores noruegos informaron que otro ensayo clínico había demostrado que los pacientes tratados con Vytorin murieron de cáncer con mayor frecuencia que los que recibieron placebo. En otros dos ensayos clínicos todavía en curso, los pacientes tratados con Vytorin también tienen más posibilidades de morir por cáncer que los que no lo recibieron. En total, en tres ensayos clínicos, 136 de 11.000 personas que recibían Vytorin murieron por diferentes tipos de cáncer, comparado con 95 de 11.000 que consumieron placebo o simvastatina.

 Con la poca información disponible sobre los riesgos a largo plazo del tratamiento con ezetimibe, los científicos están buscando la explicación de su asociación con el cáncer. Algunos oncólogos piensan, al igual que Merck y Schering, que la asociación con el cáncer quizás se deba al azar.

 Otros piensan que entienden el mecanismo por el que podría causar cáncer. Ezetimibe bloquea la absorción intestinal del colesterol, pero también bloquea la absorción de otros componentes relacionados, como los esteroles de las plantas que se encuentran en las nueces y en los vegetales. Algunos estudios han demostrado que las personas que consumen grandes cantidades de esteroles tienen tasas de cáncer inferiores a las de las personas que no los consumen.

 Dr. Peter Bradford, un farmacólogo de la Universidad de Buffalo que ha estudiado con detenimiento a los esteroles, dijo que en las pruebas de laboratorio los esteroles promueven la muerte celular en una forma que puede convertirlos en poderosos agentes anticancerígenos y en armas contra los tumores. Según el, al bloquear la absorción de los esteroles el ezetimibe podría promover el cáncer. “Uno podría visualizar esa relación, es una gran pregunta.”

 Merck y Schering dijeron que el medicamento no había mostrado tener ningún efecto cancerígeno en ratones. Además el vínculo entre los esteroles y el cáncer sigue siendo hipotético y nunca se ha comprobado en los ensayos clínicos. Es más, en los humanos el cáncer tarda muchos años en desarrollarse, por lo tanto la teoría de que el ezetimibe puede provocar cáncer en uno o dos años no es plausible.

 Algunos líderes en la investigación del cáncer están de acuerdo. El Dr Tyler Jacks, director del Koch Institute de Massachusetts Institute of Technology, dijo que Merck le pidió que analizase los resultados del estudio noruego y concluyó que era una falsa señal. Si el ezetimibe causase cáncer, sus efectos deberían haber ido aumentando en el transcurso del estudio, dijo el Dr. Jack, sin embargo la diferencia entre los pacientes que tomaron Vytorin y los que tomaron placebo no aumentó durante la duración del ensayo, dijo.

 El Dr. Terje Pedersen, cardiólogo noruego que realizó el estudio, dijo que dudaba de que en este estudio el Vytorin hubiera ocasionado un exceso de cánceres. Incluso cancerígenos peligrosos – como los cigarrillos y la radiación – típicamente necesitan varios años, incluso décadas, para ocasionar cáncer. Es decir que el ezetimibe tendría que tener propiedades carcinogénicas extraordinarias para ocasionar este efecto en un ensayo de tres años. “El ensayo no fue lo suficientemente largo para pensar que podría ocasionar cáncer”, dijo Pedersen.

 A pesar de eso, la preocupación por los riesgos potenciales del ezetimibe y su falta de efectividad han desanimado a algunos pacientes que ya no quieren utilizar el medicamento. En EE.UU. este año las recetas de Vytorin y Zetia han disminuido en un 40%.

 El Dr. Jack dijo que Merck y Schering no podían resolver rápidamente las preguntas sobre el riesgo potencial del ezetimibe, la respuesta es “obtener más información” dijo.

 Nota de los editores:
 a. Hace referencia a los siguientes dos artículos:

 - Rossebø AB et al. Intensive lipid lowering with simvastatin and ezetimibe in aortic stenosis. N Engl J Med 2008;359(13):1343-1356. Disponible en:  content.nejm.org/cgi/reprint/359/13/1343.pdf

 - Peto R et al. Analysis of cancer data from three ezetimibe trials. N Engl J Med 2008;359:1357-1366. Disponible en:  content.nejm.org/cgi/reprint/359/13/1357.pdf

 Las traducciones de los resúmenes de estos trabajos se pueden consultar en la Sección  Prescripción, Farmacia y Utilización de este número del Boletín Fármacos.

 b. Hace referencia a la siguiente editorial: Drazen JM et al., Editorial: Ezetimibe and Cancer ­ An Uncertain Association, N Engl J Med 2008;359(13):1398-1399. Disponible en:  content.nejm.org/cgi/content/full/NEJMe0807200