[AF] Clopidogrel, IBP y la Librería Cochrane

[Pedro del Río Pérez]

Un interesante artículo sobre el asunto quer tenemos disponible en:
<http://www.update-software.com/BCP/BCPGetDocument.asp?SessionID=%20295338&DocumentID=GCS40-9>
Para los que no tengan acceso desde su país a la librería copio y pego el 
artículo al final.

Saludos.
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Pedro del Río Pérez
León
pedrodelrio en uninet.edu
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Clopidogrel e inhibidores de la bomba de protones: ¿amistades peligrosas?
Resumen

Antecedentes
Clopidogrel es un antiagregante plaquetario indicado en la prevención de 
acontecimientos aterotrombóticos en pacientes que han sufrido recientemente 
un infarto agudo de miocardio, un infarto cerebral o que padecen enfermedad 
arterial periférica establecida, así como, junto a ácido acetil salicílico 
(AAS) en pacientes que presentan un síndrome coronario agudo (SCA). Añadir 
clopidogrel al AAS protege de sufrir un nuevo acontecimiento cardiovascular 
en pacientes que han sido hospitalizados con SCA, pero el uso de esta 
combinación incrementa el riesgo de sufrir hemorragias gastrointestinales, 
por lo que a muchos de los pacientes que reciben estos fármacos se les añade 
un inhibidor de la bomba de protones (IBP) para reducir dicho riesgo. 
Recientemente se han publicado varios estudios alertando de la posible 
interacción entre clopidogrel y los IBP. Estos estudios sugieren que los IBP 
podrían reducir la actividad antiagregante de clopidogrel disminuyendo su 
efectividad clínica.

Objetivos
Evaluar los resultados clínicos de pacientes dados de alta tras un SCA y que 
toman clopidogrel con o sin IBP.

Métodos
Estudio de cohortes retrospectivo de los 8205 pacientes admitidos por un SCA 
y dados de alta con clopidogrel entre 2003 y 2006 en 127 hospitales de la 
Veterans Administration. La medida principal de resultados fue la readmisión 
por SCA o muerte de cualquier causa.

Resultados
Casi dos tercios de los pacientes con clopidogrel recibieron también algún 
IBP (sobre todo omeprazol y rabeprazol, y también lansoprazol y 
pantoprazol). La muerte o el reingreso por SCA se produjo en el 20,8% de los 
pacientes que sólo tomaban clopidogrel, frente al 29,8% en aquellos que 
además tomaban un IBP. Estos datos fueron respaldados por diversos análisis 
(multivariables, casos y controles anidados, periodos con uso y sin uso 
concomitante de IBP) y también fueron consistentes con la mayor parte de los 
endpoints secundarios. No se observó una relación entre la dosis del IBP y 
resultados clínicos, pero sí que cuanto más tiempo había estado el paciente 
tomando el IBP, mayor era su riesgo de muerte o rehospitalización por SCA. 
Un grupo control con IBP sin clopidogrel no mostró incremento en el riesgo 
de muerte o reingreso coronario.

Financiación:
Quality Enhancement Research Initiative of the US Department of Veterans 
Affairs.

Conflicto de intereses:
Uno de los autores declara haber recibido honorarios y ayudas de 
investigación de Bristol-Myers Squibb y Sanofi.

Correspondencia:
michael.ho en va.gov

Comentario
Las administraciones sanitarias de distintos países vienen advirtiendo en 
los últimos tiempos de riesgos de seguridad en el uso concomitante de 
clopidogrel e IBP (1, 2, 3). Clopidogrel es un profármaco y tiene que ser 
metabolizado para convertirse en su forma activa. La CYP2C19 es una de las 
isoenzimas del citocromo P450 que realizan esta conversión y parece ser que 
los IBP inhiben su actividad, reduciendo la disponibilidad del metabolito 
activo. Aunque todos los IBP reproducen esta inhibición aún no se ha 
determinado si todos lo hacen en el mismo grado.
Los autores de este estudio analizan el impacto de esta interacción en la 
práctica clínica real y concluyen (aun con las limitaciones de un diseño de 
cohortes retrospectivas) que los IBP atenúan de forma importante los 
beneficios de clopidogrel. Dada la importante diferencia de riesgos 
encontrada y la prevalencia de uso de ambos fármacos (en 2007 se facturaron 
al Sistema Nacional de Salud 51,6 millones de envases de IBP y 4,2 millones 
de envases de clopidogrel) (4) se trata de un hallazgo de relevancia clínica 
y, también, de relevancia desde el punto de vista de la salud pública.
No obstante, hoy por hoy, no existe información definitiva sobre el impacto 
real de esta interacción e incluso hay cierta controversia. Por ejemplo, 
hace sólo unas semanas el reanálisis de dos ensayos clínicos diseñados con 
otra finalidad no encontró un incremento de riesgo con el uso concomitante 
de IBP (5), aunque las características basales de los pacientes (más 
jóvenes, mayor proporción de mujeres, menor comorbilidad, etc.) y el propio 
uso de IBP, que se situaba en torno a sólo un tercio de los pacientes, eran 
muy diferentes.
Desde el punto de vista clínico hay pocas directrices claras. Es posible 
sustituir el IBP por un antagonista de los receptores-H2, pero no hay 
información que sustente este cambio. Parece prudente revisar el uso 
concomitante de los IBP y, a la espera de más información, continuarlo sólo 
en aquellos casos que se considere preciso, pero -más allá de los pacientes 
que ya han tenido episodios de hemorragia- tampoco existe una regla obvia 
para determinar qué casos se beneficiarían menos de los IBP.
En todo caso, este trabajo también señala la importancia de los registros y 
las historias clínicas informatizadas para la vigilancia de riesgos 
farmacológicos. No dejaría de ser paradójico que una medida preventiva de 
uso habitual (como los IBP asociados a antiagregantes) redujera precisamente 
la efectividad de estos antiagregantes, y vayan a ser los estudios 
observacionales los que nos alertan de un efecto adverso que no fue 
identificado en los ensayos de autorización de los fármacos (que, 
previsiblemente, ni siquiera valoraron esta posibilidad).
Referencias:
(1) Early Communication about an Ongoing Safety Review of clopidogrel 
bisulfate (marketed as Plavix). Food and Drug Administration (FDA), 
[actualizado el 23 mayo 2009; acceso 24 septiembre 2009]. Disponible en: 
http: / /www.fda.gov/Drugs / DrugSafety 
/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders 
/DrugSafetyInformationforHeathcareProfessionals / ucm079520.htm
(2) Public statement on possible interaction between clopidogrel and proton 
pump inhibitors. European Medicines Agency (EMEA), Mayo 2009. Disponible en: 
http: / / www.emea.europa.eu / humandocs /PDFs / EPAR/Plavix/ 32895609en.pdf
(3) Drug Safety Update. Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency 
(MHRA), July 2009;2(12):2-3.
(4) Principios activos de mayor consumo en el Sistema Nacional de Salud en 
2007. Inf Ter Sist Nac Salud. 2008; 32(3):99-100.
(5) O'Donoghue ML, Braunwald E, Antman EM et al. Pharmacodynamic effect and 
Clinical efficacy of clopidogrel and prasugrel with or without a proton-pump 
inhibitor: analysis of two randomised trials. Lancet. 2009;374:989-97.

Carlos García Torres
Farmacéutico clínico, John Radcliffe Hospital (Oxford)

REFERENCIAS
Ho PM, Maddox TM, Wang L, Fihn SD, Jesse RL, Peterson ED, Rumsfeld JS. Risk 
of adverse outcomes associated with concomitant use of clopidogrel and 
proton pump inhibitors following acute coronary syndrome. JAMA. 
2009;301:937-44.