[AF] Estatinas y mialgias.

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Respuesta
Las estatinas son fármacos hipolipemiantes que ejercen su efecto mediante la inhibición de la enzima HMG-CoA reductasa, clave en la síntesis de colesterol. Por lo tanto disminuyen la síntesis de esta molécula y promueven la depuración sanguínea de las lipoproteína de baja densidad (LDL) al provocar un incremento en sus receptores hepáticos (1). Las estatinas más empleadas en Colombia son: Atorvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina (2).

Estos fármacos están asociados a un incremento en la incidencia de mialgia o dolor muscular lo cual puede afectar la adherencia a la terapia e incrementar el riesgo de lesiones en adultos mayores (3). Sin embargo, el reporte de efectos adversos como estos proviene de una población que, en la mayoría de los casos, presenta dolor del músculo esquelético y disfunción no asociada a estatinas. Debido a lo anterior es imperativo hacer un análisis cuidadoso de dichos reportes. (4)

En estudios realizados por la industria se ha encontrado una incidencia de 1%, mientras que en aquellos estudios en los que no hay fondos privados esta ha ascendido hasta 10%-25% (3). 

Adicionalmente, la evidencia sugiere que hay mayor incidencia de efectos adversos en pacientes que desarrollan actividad física de forma crónica. También se ha encontrado mayor liberación de creatina fosfocinasa (CK), y presumiblemente mayor daño muscular por ejercicio agudo en pacientes que consumen estatinas con respecto a aquellos que no lo hacen. Por ejemplo, en el estudio PRIMO la incidencia de dolor muscular asociado a terapia con estatinas mostró un incremento de acuerdo al nivel de actividad física desde 10.8% en aquellos cuya actividad se limitaba al ocio a 14,7% en aquellos que desarrollaban actividad vigorosa de forma regular (4).


EFECTOS ADVERSOS ASOCIADOS AL CONSUMO DE ESTATINAS

Los efectos adversos asociados al consumo de estatinas pueden definirse como: malestar muscular inexplicable o mialgia que es descrita por los pacientes como hipersensibilidad, dolor o rigidez con o sin niveles normales de CK. Los estudios hasta ahora realizados indican que los síntomas de mialgia tienen alta probabilidad de aparecer durante el primer mes de tratamiento. (4) Otro efecto adverso es la miopatía o debilidad muscular acompañada de dolor muscular a la palpación con o sin inflamación (miositis) y/o mionecrosis. Dicha inflamación suele estar acompañada de dolor e hipersensibilidad además de infiltración de células blancas en el tejido muscular (4). 

En tercer lugar está la mionecrosis la cual puede ocurrir de forma subaguda con elevaciones de la CK con o sin dolor. La forma más severa de mionecrosis es la rabdomiólisis que consiste en una lisis masiva del músculo esquelético sin cambios significativos en los niveles de electrolitos a nivel extracelular, pero sí con incrementos grandes de CK y mioglobina en plasma. Los altos niveles de mioglobina pueden provocar falla renal debido a la precipitación de esta en los túbulos renales. Esto puede proceder sin dolor ni debilidad (4). Finalmente, se debe tener en cuenta que la mialgia, la miopatía, la miositis y la mionecrosis pueden ser procesos de diferente etiología, inicio y pronóstico (4).

Por las razones anteriores, se debe resaltar que la miopatía asociada al consumo de estatinas puede aparecer en cualquier momento después de iniciada la terapia, y no hay evidencia de que exista una progresión desde mialgia a manifestaciones más severas de miopatía como un curso regular de evolución. Es por esto que es necesario hacer una cuidadosa interpretación y clasificación de los efectos adversos, sobre todo porque la asociación al consumo de estatinas suele ser temporal y difícil de probar (3).

Otro factor que demanda un diagnóstico cuidadoso es que hay otras sustancias que pueden provocar cambios miopáticos. Algunos ejemplos se listan a continuación:

•	Sustancias de abuso: Alcohol, cocaína, opioides
•	Analgésicos y antiinflamatorios: Salicilatos, AINES, glucocorticoides
•	Fibratos: Gemfibrozil, fenofibrato
•	Inmunosupresores: Ciclosporina A, azatioprina
Además de las sustancias anteriores se suman desórdenes de carácter infeccioso, inmune y genético que pueden manifestarse de la misma manera (4).

Ahora bien, es usual que se haga reporte de fatiga muscular, pero no de debilidad. En el estudio STOMP (The Effect of STatins On Skeletal Muscle Function and Performance study) no hubo diferencia entre el grupo que consumía estatinas y el grupo control con respecto a la medidas de fuerza muscular, sin embargo se excluyeron a aquellos pacientes con consumo previo de estatinas. (3). En un estudio posterior se determinó que si existían cambios en la fuerza muscular y el rendimiento en pacientes con intolerancia a estatinas (aquellos con síntomas de mialgia tales como calambres, debilidad, fatiga muscular). No hubo cambios significativos en los parámetros medidos como la resistencia de las piernas y el cociente de intercambio respiratorio. Por lo tanto se concluyó que no hay asociación entre el consumo estatinas y cambios medibles en el fuerza y el rendimiento muscular (3).

En cuanto a la reincidencia de los síntomas tras un reinicio de la terapia con estatinas se ha encontrado que esta asciende de 73% a 100% en una media de 2 semanas. Algunos estudios han descrito por su parte que aproximadamente un 75% de los pacientes presentan mejoría tras la suspensión del tratamiento en un una media de 2 semanas (3).

GENERALIDADES SOBRE EL DIAGNÓSTICO

El diagnóstico de miopatía se confirma mediante un examen físico en el que se encuentre debilidad proximal en las extremidades inferiores y superiores menor o igual a 4 de acuerdo a la definición del Medical Research Council. Adicionalmente, para realizar el diagnóstico de debilidad muscular se tiene en cuenta que esta puede cursar con compromiso neuropático y/o muscular, de modo que se debe descartar el primero para asociarla al consumo de estatinas (4). Otro punto crítico consiste en hacer una revisión detallada de la historia del paciente así como un examen físico apropiado que permita descartar el papel de otras sustancias en la sintomatología (4).

MANEJO DEL PACIENTE CON EFECTOS ADVERSOS POR CONSUMO DE ESTATINAS

La evidencia de la que se dispone actualmente no proviene de estudios controlados aleatorizados de un buen diseño, por el contrario solo se cuenta con algunos estudios aleatorizados, doble ciegos, algunos estudios observacional de cohortes en los que se han descontinuado y reintroducido las estatinas. La mayoría de estudios no han evaluado los efectos adversos prospectivamente. Se ha hecho uso de registros médicos (historias clínicas) para realizar búsqueda con términos clave, pero rara vez se logra un contexto que permita evaluar la aparición de un efecto adverso debido a las estatinas (4).

No obstante, se han propuesto algunos abordajes para el paciente con mialgia y miopatía tales como (4):

•	Intercambiar por otra estatina manteniendo la misma dosis inicial se considera el abordaje principal. 
•	Bajar la dosis de la estatina.
•	Minimizar las interacciones que puedan incrementar los niveles plasmáticos de estos fármacos
•	Extender los intervalos de dosificación a menos de una dosis/día. 
•	En pacientes que se niegan a consumir estatinas por miedo al desarrollo de efectos adversos, actual o previo desarrollo de los mismos, o que son intolerantes a varias estatinas, se recomienda instaurar terapia con una estatina de acción prolongada una vez a la semana como lo son rosuvastatina y atorvastatina. 
•	Adicionar medicamentos como ezetimibe, o una resina de unión a ácidos biliares como colesevelam. Este abordaje no ha demostrado reducción en los eventos cardiovasculares con respecto a la terapia únicamente con estatinas.
•	Usar una terapia hipolipemiante sin estatinas.
•	Usar productos nutracéuticos (arroz de levadura roja) cuando no hay tolerancia a las estatinas en lo absoluto.
Este producto contiene monacolina, un análogo de lovastatina con efecto hipocolesterolemiante. Sin embargo, no ha sido aprobado por la FDA hasta el momento para esta indicación.
•	Suspender temporalmente la terapia. Estudios de re-exposición sugieren que con sólo suspender la terapia y reiniciándola después de varias semanas se logra en el 70%-80% de los pacientes un consumo de estatinas a bajas dosis. Se recomienda un registro adecuado de los síntomas para evaluar al paciente de nuevo tras 2-4 semanas de suspensión de la terapia.
•	Hacer un incremento progresivo de la dosis de estatina hasta alcanzar los objetivos terapéuticos, con base en la medición de los niveles de lípidos entre la semana 4 y 12 de la terapia (4).
•	Con base en evidencia anecdótica se ha usado vitamina D en dosis bajas en individuos con mialgia por estatinas. Esto se vio motivado por los bajos niveles de esta vitamina en un 64% de dichos pacientes, y porque la deficiencia de vitamina D per se provoca mialgias (4).
En el caso particular de Colombia se recomienda: (2)
•	Cuando se está recibiendo tratamiento con estatinas, y aparecen efectos adversos el médico deberá practicar exámenes de sangre que le permitirán definir si estos síntomas justifican ajustes en el tratamiento.
•	Algunas de las modificaciones descritas son cambio de dosis, cambio del tipo de estatina y, en casos particulares, el cambio a otro tipo de medicamento.
•	Se hace la salvedad de que es probable que con el intercambio terapéutico por otra estatinas los síntomas desaparezcan y que, por ende, debe intentar mantener la terapia con estos fármacos. Esto debido a que han demostrado mayores beneficios para los pacientes que otro tipo de fármacos.
•	En cuanto al uso de otras medicamentos no estatinas se mencionan el ácido nicotínico, omega 3, ezetimibe o colestiramina.

A modo de conclusión, las estatinas efectivamente han demostrado provocar mialgia, entre otras manifestaciones musculares. Estas se ven con mayor frecuencia en pacientes que desarrollan actividad física intensa regularmente y aquellos que presentaban mialgia o miopatía con una etiología diferente, previa al consumo de estatinas (4).
El reto en el manejo de estos pacientes se fundamenta en la necesidad de un correcto diagnóstico que tenga en cuenta: su exposición a otras sustancias que potencialmente provocan efectos adversos similares, una descripción y seguimiento detallado de los síntomas, y una adecuada clasificación con base en lo anterior (4).

La evidencia actual soporta un abordaje terapéutico consistente en variaciones de dosis, frecuencia, la estatina, la adición de agentes terapéuticos no estatinas, e incluso la suspensión del tratamiento de forma temporal dependiendo de la presentación de síntomas del paciente, su espectro de intolerancia y el alcance de los objetivos terapéuticos. (4)
En Colombia también se han descrito abordajes particulares para los pacientes con efectos adversos como los mencionados. Dichas modificaciones a la terapia son similares a los mencionados en otros países (2)

Ahora bien, se requiere de estudios más amplios, controlados y aleatorizados que permitan definir la mejor terapia para el manejo de pacientes con efectos adversos por consumo de estatinas. Además, es imperativo la determinación del efecto cardiovascular con respecto a la terapia estándar de una dosis de estatina al día, en una sola dosis y sin interrupción en el tiempo (4).
Bibliografia
1. Base de Datos Micromedex® Solutions [Internet]. [cited 2015 May 7]. Available from: http://www.micromedexsolutions.com/home/dispatch
2. Guía de práctica clínica para la prevención , detección tratamiento y seguimiento de las dislipidemias en la población mayor de 18 años. 2014;(27). 
3. Panza G a, Taylor B a, Roman W, Thompson PD. Changes in muscle strength in patients with statin myalgia. Am J Cardiol [Internet]. Elsevier Inc; 2014 Oct 15 [cited 2015 May 21];114(8):1215–6. 
4. Rosenson RS, Baker SK, Jacobson T a, Kopecky SL, Parker B a, The National Lipid Association’s Muscle Safety Expert Panel. An assessment by the Statin Muscle Safety Task Force: 2014 update. J Clin Lipidol [Internet]. Mosby, Inc; 2014 [cited 2015 May 21];8(3 Suppl):S58–71. 
Juan Sebastian Guzman Pulido	Gonzalo Amezquita Cuellar
Persona que Revisa	Persona que Elabora
Docente Auxiliar	Estudiante