[AF] Consulta sobre estatinas

[Santiago Ricarte]

"En el número  86 de Bandolera preguntábamos a que se debía que
tengamos que tomar las estatinas (habitualmente) por la noche.
Creíamos que podría haber una simple explicación farmacocinética
(vidas medias cortas, que significarían que las estatinas eran más
efectivas por la noche). "
Principio del documento que sigue en

http://www.infodoctor.org/bandolera/b88s-7.html



Por otra parte .

Farmacocinetica y farmacodinamia de Simvastatina

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA:

Farmacocinética: La simvastatina es una lactona inactiva que in vivo es
rápidamente convertida por hidrólisis en el b-hidroxiácido correspondiente,
L-654,969, el cual es un potente inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA.
Esta inhibición de la reductasa es la base para determinar en los estudios
farmacocinéticos los metabolitos del b-hidroxiácido (inhibidores activos)
y después de la hidró­lisis de la base, los inhibidores activos más los inhibidores
latentes (inhibidores totales) presentes en el plasma tras la administración de simvastatina.

En un estudio sobre el metabolismo de la simvastatina marcada con C14,
se administraron 100 mg (20 uCi) del medicamento en cápsulas de 20 mg y
se tomaron muestras de sangre, orina y heces. Se recuperó 13% de la radiactividad
en la orina y 60% en las heces. Esta última porción representa los equivalentes
del medicamento absorbido excretados con la bilis y el medicamento no absorbido.
Menos de 0.5% de la dosis administrada se recuperó de la orina en forma de
inhibidores de la reductasa de la HMG-CoA. En el plasma, los inhibidores activos
 representaron el 14% y los inhibidores totales el 28% del área bajo la curva
  de radiactividad total, lo cual indica que la mayor parte de los compuestos
  presentes en el plasma eran inhibidores inactivos o débiles.

Tanto la simvastatina como el L-654,969 se unen en un 95% a las proteínas plasmáticas
 humanas. Los principales metabolitos de la simvastatina presentes en el plasma humano
  son el L-654,969 y otros cuatro metabolitos activos. Se calculó la disponibilidad
   del L-654,969 para la circulación sistémica tras la administración de una dosis
    oral de simvastatina empleando una dosis intravenosa de referencia de L-654,969
     y se encontró que era menos del 5% de la dosis oral. 

A semejanza de lo que ocurre en el perro, la simvastatina es bien absorbida y sufre
 una extensa extracción de primer paso en el hígado, su punto primario de acción,
 con excreción posterior de equivalentes del medicamento en la bilis. Como conse­cuencia,
  la disponibilidad del medicamento activo para la circu­lación general es baja. 

En estudios sobre la proporcionalidad de las concentraciones en las que se utilizaron
dosis de 5, 10, 20, 60, 90 y 120 mg de simvastatina, al aumentar la dosis no hubo
 ninguna desviación importante de la relación lineal de las áreas bajo las curvas
  de concentración de los inhibido­res en la circulación general. 

En comparación con la admi­nistración en ayunas, las concentraciones plasmáti
­cas de los inhibidores no variaron cuando se administró la simvastatina inmediatamente
antes de una comida de prueba. 

La farmacocinética de dosis únicas o múltiples de simvas­tatina mostró que la
 administración de dosis múltiples no ocasiona ninguna acumulación del medicamento. 

En todos los estudios farmacocinéticos mencionados, los inhibidores alcanzaron su
concentración máxima en el plasma 1.3 a 2.4 horas después de la administración. 

En un estudio en pacientes con insuficiencia renal inten­sa (depuración de la creatinina
 < 30 ml/min), las concentraciones plasmáticas de inhibidores totales después de una sola
  dosis de un inhibidor de la reductasa de la HMG-CoA relacionado con la simvastatina fueron
  aproximadamente el doble que las obtenidas en voluntarios sanos.

Farmacodinamia: ZORCED es un inhibidor específico de la reductasa de la HMG-CoA,
la enzima que cataliza la conversión de la HMG-CoA en mevalonato. Sin embargo,
 a dosis terapéuticas, la simvastatina no bloquea completamente a la enzima,
 por lo que sí se producen las cantidades biológicamente necesarias de mevalonato.
 Dado que la conversión de HMG-CoA en mevalonato es un paso temprano en el proceso
 de biosíntesis del coles­terol, no es de esperarse que el tratamiento con ZORCED
 cause una acumulación de esteroles potencialmente tóxicos.
 Además la HMG-CoA se vuelve a transformar rápidamente en acetil-CoA, que participa
  en muchos procesos biosintéticos del organismo. Aunque el colesterol es el precursor
  de todas las hormonas esteroides, no se ha observado ningún efecto clínico de la
  simvastatina sobre la esteroidogénesis. La simvas­tatina no aumentó la litogenicidad
  biliar, por lo que no es de esperarse que aumente la frecuencia de cálculos biliares. 

 Santiago Ricarte